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Deutsches Krebsforschungszentrum DKFZ Heidelberg, MVZ Koblenz-Mittelrhein
Leberschaden: regenerative Kapazität durch Stammzellen
Die Bedeutung von Stammzellen für die regenerative Kapazität der Leber wird in „Hepatic progenitor cells, stem cells, and AFP expression in models of liver injury“ beschrieben (Kuhlmann WD und Peschke P, Int J Exp Pathol 87, 343-359, 2006). Die experimentellen Arbeiten stützen die Annahme, dass auch im ausdifferenzierten Lebergewebe Stammzellen mit den Eigenschaften von Proliferation, Plastizität und Differenzierung vorkommen.

Das Stammzellpotential wird dann erkennbar, wenn nach sehr schwerem Leberschaden die Hepatozyten das Parenchym nicht mehr selbständig erneuern können. Für die Regeneration kommen zwei Zellarten in Betracht:
• Hering’sche Kanäle (kleine, intrahepatisch gelegene Gallengänge) als endogene Stammzellen und Abkömmlinge embryonaler Hepatoblasten;
• exogene, zirkulierende Stammzellen (aus dem Knochenmark), die in das geschädigte Lebergewebe einwandern und die proliferative Kapazität der Hering’schen Kanäle unterstützen.

An Modellen toxischer Leberschädigung und der Hepatokarzinogenese wird gezeigt, dass verschiedene Leberzellarten in die Vorgänge von Reparatur und Karzinomentstehung eingebunden werden. Adulte Hepatozyten und biliäre Epithelzellen haben als Transit-Kompartment eine besondere Rolle. Sowohl die normalen, differenzierten Hepatozyten als auch Zellen der Hering’schen Kanäle (bipotentielle Stammzell ähnliche Zellen) tragen zur Regeneration bei. Zellen der Hering’schen Kanäle generieren für den Zellersatz eine Population von Progenitoren, die „oval cells“. Auch hämatopoetische Stammzellen aus dem Knochenmark (Stammzellen extrahepatischen Ursprungs) gelten als multipotente Progenitorzellen.

Die Proliferation von adulten Hepatozyten ist bei partieller Hepatektomie oder bei Tetrachlorkohlenstoffvergiftung für den Regenerationsvorgang ausreichend. Multipotente Stammzellen sind hier nicht erforderlich. Die Hochregelung der Alpha-1-Fetoprotein (AFP) Synthese ist gleichzeitig ein Indikator dieses Vorgangs.

Bei sehr schwerer Leberschädigung mit Blockade der regenerativen Fähigkeit des Parenchyms (z.B. durch Galaktosamin oder bestimmte Karzinogene in hohen Dosen) wird die zerstörte Leberstruktur grundsätzlich anders als bei Hepatektomie oder bei Tetrachlorkohlenstoffvergiftung wiederhergestellt: die Regeneration erfolgt durch proliferierende biliäre Epithelzellen der Hering’schen Kanäle und der kleinen interlobulären Gallengänge (kollektiv als „oval cells“ bezeichnet). Dieser Pool von innerorganischen Stammzellen hat das Potential zur vielfältigen Differenzierung. Während der Differenzierungs- und Reifungsphase findet die Reaktivierung von fetalen Gene Stadien statt, in deren Folge eine signifikante AFP-Synthese einsetzt.

Hepatozelluläre Karzinome können sich sowohl aus dem Pool von „oval cells“ als auch aus reifen Hepatozyten entwickeln. Abstammung und Phänotyp der induzierten Leberkarzinome werden durch genetische und epigenetische Alterationen einzelner Zellen geprägt. Mit der Entwicklung von hepatozellulären Karzinomen kann eine Synthese von AFP gekoppelt sein; ein Prozess, der als Retrodifferenzierung bezeichnet wird.

Die Bedeutung von Stammzellen ist beachtlich. Viele Fragen zur Plastizität von Zellen und der zellulären Transdifferenzierung sind bisher nicht beantwortet. Dies betrifft auch die Abschätzung des Potentials embryonaler, fetaler und adulter Stammzellen sowie der klinischen Möglichkeiten, die durch deren Einsatz verwirklicht werden könnten.
http://www.immunologie-labor.com/cellmarker_files/fach_leber_10.pdf